LAG：预测肿瘤免疫检查点阻断抗体疗效的新标志

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Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：癌症；生物标记

最近二十年，癌症治疗最大的突破是免疫检查点阻断（ICB）抗体在临床的应用；但是，ICB治疗仅使一部分患者受益，并且缺乏治疗ICB治疗选择的生物标记。

2021年8月25日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的学者在Sci Transl Med发表了一篇非常重要的研究论文，显示血液中免疫细胞的某些新“特征（signature）”，可能成为预测检查点免疫治疗疗效反应的生物标志物。

一直在美国从事癌症发生机制研究和新药研发的闫影博士对这篇重要的文章做了解读。

这项研究的题目是“LAG-3 expression on peripheral blood cells identifies patients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade”，即外周血细胞LAG-3表达可识别出免疫检查点阻断治疗预后较差的患者。

（研究设计）

MSKCC医生在最近的一项回顾性临床研究中，对接受了免疫检查点阻断治疗的188例黑色素瘤患者免疫检测指标进行了分析。

确定了三种不同的免疫表型，主要是根据外周血中免疫细胞的LAG-3基因(Lymphocyte-activation gene 3）表达的特点不同而定义的。

分析认为LAG-3+CD8+ T细胞亚群的存在可以作为一个识别预后较差患者的关键指标。

（不同免疫分型黑色素瘤患者的预后明显不同）

研究分析显示，LAG-3阳性（LAG-3+CD8+T）免疫表型的黑色素瘤患者在免疫治疗后预后较差，中位生存期为22.2个月；而LAG-3阴性（LAG-3-CD8+T）免疫表型为75.8个月（P=0.031）。

此项研究还对由94例尿路上皮癌患者组成的验证组进行了同样检测，其中 LAG-3+免疫表型患者的免疫治疗反应率为0%，LAG-3-表型的患者对免疫治疗反应率为49%（P = 0.007）。

（不同免疫分型尿路上皮癌患者的预后明显不同）

多变量 Cox 回归和分层分析进一步显示，与其他已知临床预后标志物，包括PD-L1表达比率和肿瘤突变负荷（TMB）等标志物相比，LAG+ 免疫表型是新的独立标志物。

上述结果提示这种潜在的生物标志物有可能广泛适用于各种癌症患者。

这些发现为在其他类型癌症患者中的前瞻性临床试验提供了依据。        

点评：

肿瘤免疫治疗在临床上的使用越来越广泛，适应症也越来越多。但是，确定哪些患者可能对免疫治疗有效，仍然是一个巨大的挑战。

精确定位和预测肿瘤免疫治疗的效果，对选择个体化方案至关重要。

（LAG3的干预。图源：CrownBio）

LAG-3基因表达的是属于免疫球蛋白超级家族的一种跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞质区3个部分组成。

LAG-3基因位于12号染色体（12P13）。

抑制LAG-3能够让T细胞重新获得细胞毒性，从而增强对肿瘤的杀伤效果。

同时抑制LAG-3还能够降低调节性T细胞（Treg)抑制免疫反应的功能。

因此，LAG-3不仅仅是预测肿瘤免疫检查点阻断抗体疗效的生物标记，更被认为是免疫检查点蛋白中有吸引力的二代靶点。 

参考文献：

Shen R, et al. LAG-3 expression on peripheral blood cells identifies patients with poorer outcomes after immune checkpoint blockade. Sci Transl Med. 2021 Aug 25;13(608):eabf5107. doi: 10.1126/scitranslmed.abf5107. 

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本期编辑：Henry，微信号healsan。获作者授权转自“阎影科学网博客”。

Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；目前在美国主要从事新药研发和临床科研。

作者：阎影 教授，曾任纽约斯隆-凯特林纪念癌症中心研究员，美国密苏里⼤学堪萨斯分校医学院癌症免疫研究室主任。一直从事癌症免疫和转化医学研究，在国内外专业期刊发表100余篇学术论⽂。

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